山本研では哺乳類の生体防御機構と寄生虫による反撃システムを研究しています
マラリア・トキソプラズマ・トリパノソーマ原虫などが原因の種々の寄生虫感染症に我々人類は年間新たに数億人が感染しており、効果的な治療法が未だ確立されておらず毎年数十万人が命を落としています。ウイルスや細菌と異なり、寄生虫（原虫）は真核生物でありその多くは宿主細胞内に寄生胞と呼ばれる特殊なオルガネラを形成し、宿主との間で巧妙な相互作用を行って感染を成立させています。また原虫由来分子を標的とした薬剤に対する耐性原虫が出現し問題となっている昨今、この寄生胞という特殊な「原虫―宿主間の相互作用」の場に着目してその成立に深く関与する原虫由来因子と相互作用する宿主因子を同定することは、原虫感染症克服のための新規治療戦略の分子基盤を提供しうるものとして抗原虫宿主応答研究の中心のトピックの一つとなっています。
現在、山本研で進行中の具体的なプロジェクトとしては、トキソプラズマやマラリア原虫をモデル病原性寄生虫として取り上げ、
①トキソプラズマやマラリア原虫を破壊しようとする宿主免疫機構の解析
② 高病原性トキソプラズマの免疫抑制機構あるいは免疫ハイジャック機構の解明
③ 昆虫期マラリア原虫が肝臓の中で赤血球期原虫へとステージ変換するメカニズムの解明
を行っています。
☞ 動画での研究紹介はこちら （英語ですが、日本語字幕ついています）
トキソプラズマはマラリア症の原因病原体であるマラリア原虫などと同じ胞子虫類原虫に分類され、宿主の細胞の中でのみ増殖可能な偏性細胞内寄生生物です。感染可能な細胞の種類はすべての有核の細胞であり、赤血球あるいは肝臓細胞のみにしか感染できないマラリア原虫とは比較にならないぐらいの多数の細胞系譜がトキソプラズマ原虫の標的細胞となります。それらの細胞にトキソプラズマ原虫はその三日月形の先端部に存在する複合体（アピカルコンプレックス）を用いて能動的に侵入します。標的細胞に密着して１分以内に細胞内に侵入し、ロプトリーと呼ばれる分泌小器官から様々な分子を宿主細胞質内に放出します。さらに感染細胞内では寄生胞（Parasitophorous vacuole = PV）と呼ばれる細胞内小器官を形成し、その中で原虫が増殖するのに必要な栄養分の摂取を行っています。約６時間を１細胞周期として細胞分裂を繰り返し寄生胞中の原虫数が経時的に増大し、やがて感染細胞の細胞質のほとんどが寄生胞中の原虫となると寄生胞が消失し宿主細胞を破裂させ、近接した別の細胞に感染し感染部位を拡大させていきます。近年の分子生物学的研究の進展の結果、トキソプラズマ原虫は寄生胞中に様々の分子を分泌し、それらが効率増殖するために極めて多彩な機能を有していることが分かってきました。
私たちはトキソプラズマやマラリア原虫が宿主細胞感染時に寄生胞（PV）の中や宿主細胞質内に放出するエフェクター分子が原虫の病原性に深く関係し、「原虫―宿主間の相互作用」を明らかにする上で特に重要であると考えて研究しています。具体的には、宿主因子の遺伝子改変マウスの作製と解析のみならず、ノックアウト原虫の作製やトランスジェニック原虫のデザインを分子遺伝学と分子生物学を駆使して自由自在に行ってエフェクター分子の病原性における役割を解析するという、原虫側からと宿主側からの“二刀流”のアプローチをしています。エフェクター分子には、それがターゲットとする宿主因子があります。多くの場合は、宿主の自然・獲得免疫系に関与する分子が標的となっていることが、私たちのグループや海外の研究グループ激しい競争の中で明らかにしてきました。また最近では「こんな宿主因子がエフェクター分子のターゲットになっているのか！？」という大変面白い結果が、大学院生や医学部・学部学生たちがメインプレーヤーとなって明らかになってきています。
最近の研究成果から
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研究内容15
特定の免疫細胞サブセットをターゲットできる新技術
A genetic method specifically delineates Th1-type Treg cells and their roles in tumor immunity
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研究内容14
データサイエンスで寄生虫の病原性因子を丸裸に！
Host genetics highlights IFN-γ-dependent Toxoplasma genes encoding secreted and non-secreted virulence factors in in vivo CRISPR screens
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研究内容13
トキソプラズマの決定的病原性因子の発現機構を解明
Toxoplasma IWS1 determines fitness in interferon-γ-activated host cells and mice by indirectly regulating ROP18 mRNA expression
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研究内容12
抗トキソプラズマ免疫と抗ガン免疫の両方に重要な制御分子を発見
Uncovering a novel role of PLCβ4 in selectively mediating TCR signaling in CD8+ but not CD4+ T cells
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研究内容11
マラリア原虫の分化の引き金となる宿主因子を同定
CXCR4 regulates Plasmodium development in mouse and human hepatocytes
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研究内容10
トキソプラズマ病原性因子GRA15による新規「ヒト」免疫抑制機構の解明
Inducible Nitric Oxide Synthase Is a Key Host Factor for Toxoplasma GRA15-Dependent Disruption of the Gamma Interferon-Induced Antiparasitic Human Response.
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研究内容09
トキソプラズマやサルモネラなどの病原体に対する免疫反応に重要な因子を同定
Essential role for GABARAP autophagy proteins in interferon-inducible GTPase-mediated host defense.
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研究内容08
抗トキソプラズマ免疫反応のブレーキ役を果たす分子の同定
p62 Plays a Specific Role in Interferon-γ-Induced Presentation of a Toxoplasma Vacuolar Antigen.
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研究内容07
抗トキソプラズマ免疫反応のブレーキ役を果たす分子の同定
RabGDIα is a negative regulator of interferon-γ-inducible GTPase-dependent cell-autonomous immunity to Toxoplasma gondii.
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研究内容06
高病原性因子GRA6が「トロイの木馬」現象を引き起こす
Selective and strain-specific NFAT4 activation by the Toxoplasma gondii polymorphic dense granule protein GRA6.
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研究内容05
インターフェロン依存的な抗トキソプラズマ応答におけるオートファジー蛋白質 の役割。
Role of Mouse and Human Autophagy Proteins in IFN-γ-Induced Cell-Autonomous Response against Toxoplasma gondii.
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研究内容04
小胞体ストレスセンサーCREBHはスルピリンによる致死的毒性を制御する。
CREBH Determines the Sulpyrine-Induced Fatal Shock.
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研究内容03
トキソプラズマ症の発病を防ぐ最重要宿主因子GBPの同定
A cluster of interferon-γ-inducible p65 GTPases plays a critical role in host defense against Toxoplasma gondii.
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研究内容02
エフェクター分子ROP18は宿主転写因子ATF6βの分解を誘導し免疫系を抑制する。
ATF6β is a host cellular target of the Toxoplasma gondii virulence factor ROP18.
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研究内容01
エフェクター分子ROP16は宿主転写因子Stat3を活性化して自然免疫系を抑制する。
A single polymorphic amino acid on Toxoplasma gondii kinase ROP16 determines the direct and strain-specific activation of Stat3.
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